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　　呋喹替尼为晚期结直肠癌患者带来新的希望。

　　在全球范围内，结直肠癌发病率在所有恶性肿瘤中位居第三，死亡率仅次于肺癌[1]。在我国，国家癌症中心发布的“2015年中国癌症统计数据”显示，我国结直肠癌发病率、死亡率在所有恶性肿瘤中均位居第五，2015年结直肠癌新发病例数为37.63万人，死亡病例数为19.10万人[2]。 这意味着，平均每天约1000人确诊结直肠癌，每3分钟就有1人死于结直肠癌。

　　呋喹替尼及时弥补临床需求

　　由于结直肠癌起病隐匿、筛查比例较低，我国早诊早治的结直肠癌患者仅占少数，约30%~40%患者初诊时已是晚期。

　　目前，晚期结直肠癌的标准化疗方案是FOLFIRI/FOLFOX方案(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸联合伊立替康或奥沙利铂)，化疗联合靶向药物治疗可改善预后。然而，由于肿瘤细胞自我更新和防御能力强，许多患者接受一线、二线治疗后，可能出现治疗失败或耐药，面临后续三线治疗“缺药困境”。现实中，二线治疗失败后仍有约2/3患者体能状况比较好、强烈希望接受进一步治疗，临床亟需更多安全、有效的治疗方案弥补未满足的治疗需求。

　　可喜的是，我国首款自主研发的抗癌靶向新药呋喹替尼问世，打破了三线治疗困境，为晚期结直肠癌患者带来了新的治疗选择和曙光，犹如一场“及时雨”。

　　呋喹替尼疗效显著，突破三线治疗困境

　　呋喹替尼为新型的高选择性小分子血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、2及3抑制剂，通过抑制VEGFR激酶活性、VEGFR2/3磷酸化、肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。

　　FRESCO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床试验，旨在评估呋喹替尼三线或以上治疗转移性结直肠癌的疗效及安全性[3]。该项研究由同济大学附属东方医院李进教授和中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授共同牵头。

　　在2014年12月至2016年5月期间，研究者对来自全国28家医院的519例18~75岁、至少接受2种化疗方案治疗失败的转移性结直肠癌患者进行筛选，其中416例符合入组标准并被纳入意向治疗人群。

　　研究中，患者按2:1比例随机接受口服呋喹替尼(5 mg/d)+最佳支持治疗(n=278)或安慰剂+最佳支持治疗(n=138)，28天为一个治疗周期(用药21天，停药7天)，直至疾病进展、死亡、毒性不能耐受、患者撤回知情同意或医生要求停止治疗。随访截止于2017年1月17日。

　　主要疗效终点为总生存期(OS)，关键次要疗效终点为无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。安全性评估指标包括不良事件、生命体征等。

　　结果显示，入组的416例患者中97.1%完成了试验。呋喹替尼组与安慰剂组的大多数基线人口统计学、疾病特征和既往治疗情况相似。

　　呋喹替尼组与安慰剂组相比，患者中位OS显著改善 (9.30个月 vs 6.57个月)(图1A)，患者死亡风险降低35%(HR 0.65)。呋喹替尼组患者的中位PFS也显著延长(3.71个月 vs 1.84个月)(图1B)，疾病进展或死亡风险降低74%(HR 0.26)，ORR(4.7% vs 0)和DCR(62.2% vs 12.3%)显著提高。此外，数据截止时，大部分达到缓解的患者仍在继续接受治疗，且无疾病进展，因此，中位缓解持续时间尚未达到(最短5.6个月)。

　　图1 意向治疗人群中呋喹替尼组和安慰剂组的生存情况

　　亚组分析显示，总体上呋喹替尼治疗的OS、PFS获益显著优于安慰剂。

　　无论既往是否接受抗VEGF或抗EGFR治疗，呋喹替尼治疗均有明显获益;在既往未接受抗VEGF治疗人群中，呋喹替尼组中位OS达10.4个月;在既往接受抗VEGF治疗人群中，呋喹替尼组死亡风险降低32%。

　　无论K-RAS突变与否，患者均能从呋喹替尼治疗获益;在K-RAS野生型人群中，呋喹替尼组中位OS长达10.7个月，较安慰剂组延长近5个月;在K-RAS突变型人群中，呋喹替尼组死亡风险降低25%。

　　呋喹替尼安全性良好、不良反应可控

　　FRESCO研究的安全性分析显示，呋喹替尼组和安慰剂组的中位药物暴露时间分别为3.7个月和1.8个月，平均相对剂量强度分别为92%和98%，中位相对剂量强度均为100%，中位治疗周期数为4个和2个。

　　呋喹替尼组和安慰剂组的3~4级治疗相关不良事件发生率分别为61.2%和19.7%，严重不良事件发生率为15.5%和5.8%。呋喹替尼组最常见的3~4级严重不良事件包括高血压(21.2%)、手足皮肤反应(10.8%)和蛋白尿(3.2%)，这与其他VEGF或VEGFR抑制剂相似。

　　此外，呋喹替尼组和安慰剂组分别有15.1%和5.8%患者因治疗相关不良事件需停药，47.1%和13.1%因治疗相关不良事件导致药物中断或减量。呋喹替尼组最常导致停药的治疗相关不良事件为蛋白尿(2.2%)，最常导致治疗中断或减少剂量的治疗相关不良事件包括手足皮肤反应(13.3%)、蛋白尿(9.7%)和血小板计数减少(5.4%)。

　　由此可见，尽管呋喹替尼组的不良事件发生率高于安慰剂组，但其不良事件多为轻中度，且多发生在治疗前2个周期，无药物累积毒性，对呋喹替尼剂量强度无明显影响，并且可通过支持治疗或剂量调整来控制。此外，呋喹替尼治疗的持续时间是安慰剂的2倍，两组的不良事件观察期不同，这可能导致呋喹替尼组的不良事件发生率较高。

　　获国内、国际关注和认可，不愧好药

　　呋喹替尼由“重大新药创制”国家科技重大专项支持，拥有全球自主知识产权，现已获得肿瘤业界同行的高度关注和认可，并收获 “种种殊荣”。

　　2017年，呋喹替尼Ⅲ期FRESCO研究入选美国临床肿瘤学会(ASCO)年会口头报告;2018年6月，该研究全文刊登于国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》(JAMA)，成为首个刊登在顶级期刊的中国抗肿瘤临床新药研究，这标志着我国肿瘤学临床研究质量和水平获得了国际认可，也意味着呋喹替尼得到了国际认可。2018年9月，呋喹替尼通过优先审评审批程序，获批1类新药上市。

　　2019年，《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》(2019版)建议中，呋喹替尼被推荐用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者的三线方案(I级推荐)。此外，中国结直肠癌肝/肺转移综合治疗专家共识也已将呋喹替尼列为晚期结直肠癌的治疗选择。

　　目前，呋喹替尼被珠海纳入大病医保目录，上海纳入基本医疗保险目录，提高了该药在患者中的可及性和可支付性。对临床医生结和直肠癌患者来说，这是非常有借鉴价值的尝试。

　　结语

　　呋喹替尼为晚期结直肠癌患者带来了新的希望。同时，呋喹替尼能否进入国家医保目录，减轻患者经济负担，提高药物可及性，成为了医患共同关注的焦点。《2019年国家医保药品目录调整工作方案》明确指出，调入药品要优先考虑国家基本药物、癌症及罕见病等重大疾病治疗用药。国家相关政策的出台对于呋喹替尼等抗癌创新药物无疑是个好消息，若能有更高的可及性、可支付性，毫无疑问将造福更多晚期结直肠癌患者。对于呋喹替尼的未来，我们拭目以待!

　　参考文献

　　[1]Bray F, Ferlay J, SoerjomataramI, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.

　　[2]Chen W, Zheng R, Baade PD,et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):115-32.

　　[3]Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo onOverall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic ColorectalCancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial[J]. JAMA. 2018;319(24):2486-2496.